Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств

Но использование трехмерной структуры связано с рядом проблем. Большинство молекул, представляющих интерес, может иметь более одной низкоэнергетической конформации и во многих случаях количество доступных структур очень велико. Поэтому необходимы эффективные алгоритмы, принимающие во внимание конформационную гибкость. Истинное представление о молекулярных свойствах и характеристиках могут быть получены очень сложными вычислительными моделями, разработанными на основе квантовой механики и молекулярной симуляции. Эти вычислительные модели не разработаны для работы с большим числом молекул и поэтому необходима разработка более эффективных вычислительных методов для представления ключевых характеристик молекулярных конформаций.

Данные о трехмерной структуре вещества получают из экспериментальных данных ядерно-магнитного резонанса или рентген - кристаллографии. После обработки экспериментальных данных представление о трехмерной структуре записываются в специальную базу данных. К примеру Кембриджская структурная база (CSD) данных содержит данные о структуре, полученных методом рентген - кристаллографии, более чем 400,000 органических и органометаллических веществ. Протеиновая база данных содержит информацию о более чем 44,000 структурах протеинов, протеин-лигандных комплексов, нуклеиновых кислот, гидрокарбонатных структурах, полученных в результате рентген-кристаллографии и ядерно-магнитного резонанса. Обе базы данных широко используются и постоянно обновляются.

Главное применение в фармации баз данных трехмерных структур обнаружение структур, пространственная конфигурация которых позволяет взаимодействовать с конкретной биологической мишенью. Обычно это выражают при помощи трехмерных фармакоров. Под трехмерным фармакором обычно понимают набор функциональных групп с их специфичной пространственной ориентацией[3].

1.2 Описание модели квантово-химическими расчетами

В разумности модели молекулы, используемой для квантово-химических построений, согласно которой анализу подлежит система ядер и электронов и ее поведение описывается уравнениями квантовой теории, сомнений нет. Вся совокупность экспериментальных данных, полученных разными методами, не противоречит этой модели. Трудности получения химически значимых результатов на ее основе связаны с тем, что она слишком общая и всеобъемлющая, так что численное решение уравнений представляет крайне сложную задачу. Приходится делать немалое число шагов на пути создания практичных алгоритмов расчетов свойств молекул, межмолекулярных комплексов и твердых тел.

Построение поверхностей потенциальной энергии (ППЭ) представляет важнейшую составную часть компьютерного эксперимента в химии, поскольку информация, содержащаяся в детальной картине этих поверхностей для молекулярной системы, поистине стоит тех серьезных затрат, которые неизбежны даже с применением мощной вычислительной техники.

Прежде всего на поверхностях потенциальной энергии находят стационарные точки, то есть координаты минимумов, максимумов, седловых точек. Для того чтобы можно было говорить о существовании стабильной молекулы или молекулярного комплекса, на потенциальной поверхности основного электронного состояния должен быть минимум, энергия которого меньше энергии любой совокупности фрагментов, на которые можно разбить молекулу. Если этих минимумов несколько, то для молекулы возможно несколько изомеров. Координаты ядер, отвечающие точкам минимумов, определяют равновесные геометрические конфигурации, а энергии по отношению к соответствующим пределам диссоциации на составные части — энергии связи химической системы. Знание положений и энергий седловых точек необходимо для оценок энергий активации при рассмотрении элементарных химических реакций. Наличие минимумов с энергией выше предела диссоциации указывает на возможность образования интермедиатов в системе реагирующих молекул. Рассчитывая разности электронных энергий различных электронных состояний для тех геометрических конфигураций ядер, которые отвечают точкам минимумов, можно интерпретировать или предсказывать электронные спектры молекул.